Les hydrolases des sels biliaires façonnent le paysage des acides biliaires et limitent la croissance de Clostridioides difficile dans l'intestin murin

Nature Microbiology volume 8, pages 611-628 (2023)Citer cet article

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Les acides biliaires (BA) interviennent dans la diaphonie entre les cellules humaines et microbiennes et influencent les maladies, notamment l'infection à Clostridioides difficile (CDI). Alors que les hydrolases des sels biliaires (BSH) façonnent le pool de BA en déconjuguant les BA conjugués, la base de leur sélectivité en substrat et de leur impact sur C. difficile reste insaisissable. Nous étudions ici la diversité des BSH dans les commensales intestinales Lactobacillaceae, qui sont couramment utilisées comme probiotiques, et dans d’autres membres du microbiome intestinal humain. Nous identifions structurellement une boucle qui prédit les préférences de BSH pour les substrats de glycine ou de taurine. Il a été démontré que les BSH avec des spécificités variables restreignent la germination et la croissance des spores de C. difficile in vitro et la colonisation dans des modèles précliniques in vivo de CDI. De plus, les BSH remodèlent le pool d’acides biliaires conjugués microbiens (MCBA) dans l’intestin murin, et ces MCBA peuvent restreindre davantage la virulence de C. difficile in vitro. La reconnaissance des BA conjugués par les BSH définit le pool de BA résultant, y compris les MCBA expansifs. Ce travail donne un aperçu de la base structurelle des mécanismes de BSH qui façonnent le paysage de la BA et favorisent la résistance à la colonisation contre C. difficile.

Les acides biliaires (BA) sont des métabolites synthétisés par l’hôte et dérivés de microbes qui soutiennent la santé intestinale et l’homéostasie en fournissant un échafaudage pour la diaphonie et l’adaptation hôte-microbiome1,2. Les récepteurs BA codés par l'hôte reconnaissent les BA comme molécules de signalisation permettant de réguler l'immunité de l'hôte3, le métabolisme4 et les rythmes circadiens5,6. Les BA façonnent également le microbiote, où des taxons spécifiques présentant une résistance au stress biliaire abritent des mécanismes pour survivre à l'exposition aux BA7,8. L’influence des BA sur le microbiote est réciproque par la transformation microbienne des BA pour établir la complexité chimique du pool intestinal de BA9. Le mosaïcisme qui en résulte est une marque de la santé de l’hôte et dépend de l’activité collective des enzymes altérant le BA codées par le microbiome10.

Les hydrolases de sels biliaires (BSH) comprennent une famille diversifiée d’enzymes microbiennes qui catalysent la transformation critique de la BA11. Les BA conjugués primaires synthétisés dans le foie, tels que les tauro- et glycoconjugués de l'acide cholique (TCA, GCA), sont déconjugués par les BSH pour générer de l'acide cholique (CA) (Fig. 1a ; les noms et abréviations des BA sont résumés dans la Fig. 1). Cette réaction d'avant-garde agit comme un « gardien » pour les transformations ultérieures de BA qui transforment les BA primaires en BA secondaires (c'est-à-dire l'acide désoxycholique (DCA) formé à partir de la 7α-déshydroxylation de CA par des bactéries codant pour l'opéron bai)1,11.

a, Aperçu du métabolisme de BA en utilisant CA comme exemple. Les BA sont synthétisés et conjugués à une taurine ou à une glycine (T/GCA) par l'enzyme hépatique Baat. Les BA conjugués sont déconjugués par les BSH, permettant des transformations telles que la 7α-déshydroxylation codée par l'opéron bai pour générer des BA secondaires tels que le DCA. Les BA déconjugués peuvent être reconjugués pour produire des MCBA tels que Tyr-CA. b, L'arbre phylogénétique Lactobacillaceae BSH a été assemblé à partir de 84 grappes BSH. Les deux clades majeurs se distinguent par des branches noires et bleues. Chaque nom de cluster indique l'espèce codant pour BSH, les couches de métadonnées internes indiquant le mode de vie et la source d'isolement82. Les coins beiges dans la couche de métadonnées externe indiquent les BSH clonés pour la caractérisation. c, Carte thermique de l'activité BSH dans les BA conjugués. Le clade surligné en bleu affiche une préférence pour les BA conjugués à la taurine. Les diamants en b et c indiquent les structures cristallines BSH présentées ici. Les valeurs représentent l'activité spécifique moyenne (n = 3–4). Les relations phylogénétiques entre les BSH sont basées sur des séquences d'acides aminés. d, Superposition des structures cristallines de tétramères de l'enzyme BSH préférant la taurine et la glycine présentées ici.

Données source

La dérégulation de la biosynthèse de BA et de l'activité de BSH a été directement impliquée dans l'obésité12, le cancer13, les maladies inflammatoires de l'intestin3 et la résistance à la colonisation contre des agents pathogènes, notamment Clostridioides difficile14,15,16,17,18. L’infection à C. difficile (ICD) est un problème de santé publique important, difficile à traiter avec les antibiotiques conventionnels19. Même après un traitement par vancomycine ou fidaxomicine, le taux de récidive reste élevé (~ 30 %)20,21, ce qui fait d'une greffe de microbiote fécal (FMT) la dernière ligne de traitement22. Bien que les FMT puissent traiter les ICD récurrentes (IDr), les conséquences à long terme restent floues, ce qui rend une approche thérapeutique ciblée attrayante pour des raisons de sécurité et d'efficacité. La sensibilité à l’ICD est principalement due à des perturbations du microbiote intestinal induites par les antibiotiques, entraînant une perte de résistance à la colonisation23,24. Des preuves solides suggèrent que le métabolisme microbien des BA est un mécanisme important de résistance à la colonisation contre C. difficile25, car l'utilisation d'antibiotiques épuise les BSH, augmentant les BA conjugués et diminuant les BA secondaires17.